Gli affreschi di Michelangelo Buonarroti, che ricoprono la volta e la parete di fondo sopra l'altare sono esempio magistrale della sensibilità artistica e dell'irrequietezza dell'artista.
Il Giudizio Universale, una delle più grandiose rappresentazioni della parusia, segnò la fine di un'epoca: all'uomo forte e sicuro dell'umanesimo e del primo Rinascimento, subentra una visione caotica e angosciata nella totale mancanza di certezze che rispecchia la deriva e le insicurezze della nuova epoca.
Le pareti della Cappella conservano una serie di affreschi di alcuni dei più grandi artisti italiani della seconda metà del Quattrocento (Sandro Botticelli, Pietro Perugino, Pinturicchio, Domenico Ghirlandaio, Luca Signorelli, Piero di Cosimo).